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Having established that previous mild COVID-19 is associated with new baseline immune states before influenza vaccination (Fig. 1 and Extended Data Fig. 1) and COVR-M-group-specific responses after vaccination (Fig. 2 and Extended Data Fig. 3), we next attempted to link the two and examined what baseline variables and cellular circuits may contribute to the heightened IFN-related responses in the COVR-M group that could subsequently有助于他们更强大的体液反应（图3A）。使用流式细胞仪（补充图1）和Cite-Seq数据，我们首先使用多元线性模型来识别频率预测D1 IFN相关响应的基线/Prevaccination免疫细胞（D1对D1与D1在SerumIFNγ蛋白水平中的D0和IFN转录签名分数）。具有EM表型（CD45RA-CCR7-CD28+ CD27-;早期效应子样）的CD8+ T细胞的子集是COVR-M组中的顶级候选者，因此可以是疫苗后的IFNγ的细胞来源（扩展数据图4A，B和补充图4）;在健康对照个体中未观察到相同的关系（补充图5a，b）。
接下来，我们将基于表面蛋白标记和mRNA表达的CITE-SEQ数据中的簇中的所有CD8+ T细胞（CITE-SEQ数据）中的所有CD8+ T细胞（方法；方法;顶级簇蛋白标记物在补充表10中显示）。我们搜索了四个参与者组的这些CD8+ EM簇中细胞平均表面标记表达的差异，并发现GPR56是最高差异表达的标记物，相对于HC-M和COVR-F组，在COVR-M组中表达增加（图3B，C和补充表10）。这很有趣，因为CD4+ EM和TEMRA（终末分化的EM细胞重新表达CD45RA）T细胞在基线上以表面GPR56表达（刺激之前）标记为表面GPR56表达（刺激之前）会在用PMA和Ionymycin（PMAI）刺激后产生增加的IFNγ量24。与此相符的是，我们数据中的GPR56+ CD8+ EM细胞富含转录签名（在独立的研究25中得出），该签名标记了有助于分泌PMAI刺激后较高水平的IFNγ的CD8+ EM细胞（图3D）。因此，在流感疫苗接种后，GPR56+ CD8+ EM细胞可以成为COVR-M组IFNγ产生升高的来源。实际上，相对于在疫苗接种前的HC-M和COVR-F组中，COVR-M组的这些细胞的频率升高（图3E），但与TSD不相关，因此在时间上稳定（通过Spearman的相关性评估：P = 0.18（COVR-F）和P = 0.51（COVR-M-M））。此外，在COVR-M组中流感疫苗接种后，这些细胞在这些细胞中的IFNG转录本显着增加（扩展数据图4C，D）。这些数据表明，以前的COVID-19增加了男性个体中GPR56+ CD8+ EM细胞的频率，并且这些细胞有望在流感疫苗接种后尽早增加IFNγ，这共同有助于COVR-M组的IFNγ产生较高。与这个假设一致 在GPR56-细胞中未观察到这一点（扩展数据图4D和补充图5C）。
据报道，轻度，非医院的Covid-19可以诱导CD8+ T细胞的旁观者激活（非SARS-COV-2特异性）26。值得注意的是，与旁观者T细胞激活相关的转录签名也富含GPR56+细胞26,27（图3F）。此外，GPR56+ CD8+ EM细胞频率与T细胞激活签名评分呈正相关，该评分在COVR-M组的基线处升高，如上所示（图1I和扩展数据图4E）。这表明其中一些细胞可能在感染的急性阶段可能以旁观者的方式扩展。这促使我们考虑了这些GPR56+细胞是否类似于旁观者激活的虚拟记忆（VM）CD8+ T细胞，其特征是仅通过炎症细胞因子迅速激活它们的功能（例如，IL-12，IL-118和IL-15和IL-15和IL-15），生产IFNγ，无需TCR（TCR）刺激IFNγ。VM CD8+ T细胞通过细胞因子刺激扩展，包括病毒感染诱导的IL-15（已知在急性CoVID-19患者中升高IL-15浓度，并与疾病严重程度30相关），并以差异化的EM型为特征。我们评估了这些细胞的几个报道的表面标记28在GPR56+与GPR56-细胞中的表面标记，发现GPR56+细胞在表型上确实与VM细胞相似（图3G）。例如，GPR56+细胞具有较高的CD122，但与GPR56-相比，CD5表面表达较低。CD5表面表达与以前的IL-15（或可能其他炎症性细胞因子）相遇的程度有关28,31。值得注意的是，基于CD45RA和CD45RO的表面水平，GPR56+细胞似乎在GPR56-和TEMRA细胞之间表型（扩展数据图4F）。
为了进一步检验我们的假设，我们进行了体外刺激实验，以评估GPR56+ CD8+ T细胞是否可以响应几种已知通过疫苗接种或感染诱导的细胞因子来产生IFNγ（补充图6A）。用IL-15刺激表明，与COVR-F组相比，来自COVR-M组的GPR56+CD45RA+CD8+T细胞产生了更多的IFNγ（图3H，I）。使用表面标记CD45RA+，KIR+和/或NKG2A+ 32,33鉴定CD8+ VM样T细胞，而COVR-M组在这些细胞中产生了较高的IFNγ水平（图3i）。IL-12，IL-15和IL-18一起刺激共同显示出相似的趋势（补充图6B）。单独使用IL-18或IL-12和IL-18一起刺激也显示出相似的趋势，但是这些条件与IL-15刺激相比，这些条件引起的IFNγ较低（数据未显示）。接下来，我们使用Cite-Seq数据评估了IL-15疫苗接种后IL-15的细胞来源，发现COVR-M组的经典单核细胞在流感疫苗后第1天的IL15 mRNA水平升高最大（图3J）。Together, this suggests that the increased IFNγ response in the COVR-M group after vaccination could be attributed to increased baseline (prevaccination) frequencies of cells that are also intrinsically more responsive to inflammatory stimulation, including classical monocytes that produce elevated IL-15 and CD8+ VM-like T cells that mount a more robust IFNγ response to cytokine stimulation alone.
由于可以快速激活VM T细胞以在没有克隆的抗原特异性扩张28的情况下产生细胞因子28，因此我们使用来自Cite-Seq的V（d）J/TCR数据进行了流感疫苗接种后，在不同的时间点上评估了GPR56+ CD8+ EM细胞的克隆性。GPR56+ CD8+ EM和TEMRA细胞的克隆性在D0（疫苗接种之前），D1和D28在流感疫苗接种后保持稳定（扩展数据图4G，H）。GPR56+ CD8+ EM克隆的频率在个体内共享的频率也相似（扩展数据图4i）。总之，这些数据反对以下观点：COVR-M组流感疫苗接种后早期GPR56+细胞的激活仅归因于TCR依赖性T细胞的激活和克隆膨胀。如先前显示的28,29及以上在我们的体外刺激数据中，更合理的解释是，这些CD8+ VM样细胞被激活，以通过抗原独立的方式由流感疫苗引起的炎性细胞因子产生IFNγ。尽管它们与VM细胞相似，但某些GPR56+细胞可以通过常规的，非标准途径从幼稚的细胞中发展出来（例如，可以在急性covid-19期间开发一些GPR细胞，并且对于SARS-COV-2是特定于SARS-COV-2），尽管这些细胞都没有CDR3序列具有与SARS-COV-2相匹配的公共克隆（DADA）。善意，抗原特异性记忆CD8+ T细胞通过TCR刺激从幼稚细胞中发展出来，也已显示出对仅小鼠炎性细胞因子的响应34,35的炎症细胞因子而产生IFNγ35。
我们的数据还揭示了其他细胞类型可能导致COVR-M组疫苗接种后在D1上观察到的IFNγ产生增加（补充图7a – C）。与CD16LOW天然杀手（NK）细胞中D1的HC-M和COVR-F组相比，COVR-M组的IFNG转录本增加了（补充图7C和补充表4）。此外，CD16LOW NK细胞的基线频率与IFNG表达和血清蛋白水平的D1的增加相关（补充图7B）。但是，在COVR-M组中IL-15刺激后总NK细胞中的IFNγ反应并未明显更高（扩展数据图4J），可能是因为CD16LOW NK细胞是总NK细胞的一小部分。相反，与COVR-F和HC-M组相比，IL-15体外IL-15刺激显示COVR-M组的MAIT细胞中的IFNγ反应更高（扩展数据图4J），但是基于COVR-M组，基于cite-M的cite-m seque-seq数据，造影症疫苗接种后D1上IFNG mRNA表达的增加并不具有统计学意义。具有TEMRA（CD45RA+ CD45RO-CCR7-）表型的CD8+ T细胞在COVR-M组的IL-15刺激后，与COVR-F和HC-M组相比，IL-15刺激后的IFNγ反应也可能更高（扩展的数据图4J），这与Cite-seq数据相一致，COVR-M组也可能发挥作用（COVR-F-M组）。
综上所述，我们证明了以GPR56表达和类似VM的标记为标志的CD8+ EM T细胞群，并在异源疫苗接种后具有抗原 - 无局部促炎潜能。Importantly, these cells, and potentially CD16low NK, MAIT and CD8+ TEMRA cells (albeit with less support from our CITE-seq data), emerged in otherwise clinically healthy individuals and are especially elevated and more poised to respond in male individuals who were months recovered from mild SARS-CoV-2 infection, providing additional evidence for sex-specific, functionally relevant immune set points linked to previous mild COVID-19.
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文章不错《流感疫苗接种揭示了先前轻度covid-19的性别二态烙印》内容很有帮助