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从Eutherian基因组的比较分析中得出的最令人惊讶的发现是，大多数进化保守的序列不代表蛋白质编码基因，而是保守的非编码元件（CNES）7,10。负鼠基因组提供了一个定位的外群来研究这些元素的起源和演变。
为简单起见，如果鸡在鸡和至少一个负鼠或人之间保守的话，我们将将序列元素称为“羊膜保守元素”。如果“欧地人保守的元素”是人类和至少一种小鼠，老鼠或狗之间的保守的；以及“特定于特定的元素”，如果它们是负鼠和鸡肉都不存在的Eutherian保守序列。（肯定也存在“特定于梅纳斯的特定元素”，但如果没有其他元中基因组，就无法确定。）
我们首先研究了在人类血统中丢失羊膜释放元素的程度。我们专注于负鼠和鸡肉（68 MB）之间的133,000个保守间隔，其中50％重叠蛋白质编码区（补充数据）。
这些羊膜保守的元素中几乎所有（97.5％）都可以与人类基因组对齐（图5A）。我们认为，其余的某些可能与当前人类组装中差距内的序列直系同源，或者最初的全基因组比对遗漏了。因此，我们重复了分析，仅重点放在负鼠中存在的羊膜元件上，并以“未封闭的间隔”（即人与没有序列间隙的人体和负鼠之间的同义间隔）进行；未封闭的间隔包含所有保守元素的63％。
我们发现，有99.0％的羊毛元素不封闭，可能会明确与人类基因组保持一致。即使使用更敏感的比对算法，剩下的1.0％的羊水元件也无法找到（图5B），因此似乎在人类谱系中丢失了。
我们还通过对齐人和鸡基因组来识别负鼠中潜在损失的羊膜和鸡肉基因组来进行匡威分析。结果相似，有99.4％的元素在未包装的间隔中很容易与负鼠保持一致。
我们得出的结论是，绝大多数羊膜保存的元素编码了这种基本功能，以至于在欧地人或梅塔瑟里亚人中都不会丢失它们。但是，丢失的小部分对应于总共超过1400个元素；研究它们的功能和损失的后果将很有趣。值得注意的是，尽管蛋白质编码序列占所有保守元素的50％，但它们仅占其中一个谱系中损失的元素的4％。
接下来，我们探讨了从普通Therian祖先到守望者祖先的谱系中新型保守元素的出现，该祖先可能会揭示此类元素的起源。我们使用phylo-hmm方法14确定了覆盖人类基因组104 MB（3.7％）的Eutherian保守元素的集合。其中29％重叠蛋白质编码序列（补充数据）。
只有一小部分人的保守蛋白质编码序列不能与负鼠基因组对齐（未相模的区域为1.1％；图5C）。相比之下，人类非编码元件的比例更大，似乎是特定于特异性的（在未模范的地区为20.5％）。以未封闭的同步间隔为总体创新比例的保守估计，我们得出的结论是，大约14.8 MB（占30 MB的编码序列中的1.1％和74 MB CNE的CNE的1.1％）是Eutherian保守的元素的特定于Eutherian。
在短期和中等保守的元素（中位长度为37 bp；中位数log2-odds得分= 22）中，明显的创新量最高，可能部分反映了较短的元素可能更容易出现在识别之外（另请参见参考文献36、76）。尽管如此，即使在Eutheria中相对较长且明确保守的要素中，显而易见的创新也很明显。例如，在log2-odds得分≥60的CNE中，Eutherian特异性元素的比例为8.1％，中位长度为197 bp（图5D）。
为了建立谱系特异性CNE的生物学相关性，我们检查了Eutherian和羊膜CNE的重叠，并使用了两组不同的实验鉴定的功能元素。如果将Eutherian特异性的CNE富含用于假阳性的预测，我们希望它们在这些功能元素中的代表性大大不足。
我们首先考虑了一组已知的人类microRNA（miRNA）77。在重叠的51个miRNA中，只有一个（HSA-MIR-194-1;参考文献78）似乎在负鼠中丢失了（图5E）。（该miRNA的成熟形式与第二个保守的miRNA，HSA-MIR-194-2相同，它确实具有负鼠直系同源物；这种明显的冗余可能使其更容易受到谱系特异性损失的影响。一个例子是与HSA-MIR-28相对应的87 bp Eutherian特异性CNE；以前通过人和小鼠中的北印迹分析检测到它，但在任何非哺乳动物物种中却没有检测到它79。
接下来，我们考虑了来自人类淋巴细胞的一组DNase超敏部位，该部位代表各种推定的调节元素80。在人类中存在重叠的290个站点中，没有任何在负鼠中丢失的实例。在未包装的同步区域重叠的2,041个地点中，有407个（20％）独家重叠的Eutherian特定元素（补充数据）。一个例子是凋亡调节剂BCl2内含子2中的269 bp Eutherian特异性CNE，它与DNase超敏部位重叠，这表明它具有顺式调节功能（图5F）。
Eutherian CNES的比例是Eutherian特异性特异性的DNase超敏位点与所有保守的非编码序列的比例非常相似，该序列是Eutherian特异性的（20.5％）。与Eutherian特异性CNE相对应的miRNA的比例略低（15％），这与它们较高的平均保护评分一致。特别是，结果提供了有力的证据，表明大多数Eutherian特定的CNE可能是真正的功能元素。
接下来，我们探讨了谱系特异性CNE在人类基因组中的分布。总体而言，Eutherian CNE与负鼠的密度与Eutherian特异性CNE的密度之间存在很强的区域相关性（1-MB窗口的Spearman的ρ= 0.82；图6）。在负鼠中存在或丢失的羊膜CNE的密度也呈正相关（Spearman的ρ= 0.30）。
先前的研究表明，在某些围绕发育中具有关键作用的基因的大型基因区域中，Eutherian和羊膜CNE都富含，主要是编码转录因子，形态和轴突引导受体10,81,82。例如，所有欧特人CNE的35％和所有羊膜CNE的49％（在未封闭的同步区域）中，在人类基因组中204个最大的CNE中（参考文献10中进行了描述）。这些区域中的240个关键发育基因的氨基酸差异速率相对较低（中位KA/KS = 0.03），几乎没有证据表明谱系特异性损失或重复。相比之下，我们发现同一区域中CNE的收益和损失率仅比基因组其他地方中等（30％）。确实，我们在这些发展重要的区域中确定了37,000多个谱系特异性的CNE。
由于这些区域中CNE的实验研究经常发现影响附近发展基因的顺式调节功能16,82,83,84,85，因此这些区域的实质创新是鉴于乳腺内系中差异形态学和神经学进化的遗传变化的候选者。这种模式将与以下观点一致：调节网络的修改一直是动物多样性进化的主要力量86,87,88。
通常，每个Eutherian特异性元素必须由三种机制之一产生：（1）祖先功能元件的差异，以至于无法再检测到其相似性；（2）复制祖先功能元件，在其他进化枝中产生了没有1：1直系同源物的元素；或（3）新型功能元件从祖先基因组中没有或非功能的序列中的进化。
第一种机制不可能说明大多数Eutherian特异性的CNE序列，至少在具有较高保护分数的序列中 - 如果古老的功能元素在Eutherian谱系中的某个时候经历了如此快速的差异，则不再可检测到它，那么应该存在amniote保守元素的“损失”。但是，如上所示，两种羊膜元素的谱系特异性损失似乎相对较少，而对于Eutherian元素10.因此，大多数Eutherian特异性的保守元素可能是在Metatherian Divergence之后出现的，或者是由于新的或以前没有障碍序列的适应性进化，或者是由祖先元素的doplation eplaintial replation。
Eutherian特异性CNE的一个有趣的来源是转座元素。许多研究人员认为，可转座元素为谱系特异性功能的演变提供了明显且理想的底物89,90,90,91,92,93。转座元件包含各种功能亚基，可以由宿主基因组89,91对其进行外观和修改，并且可以通过转导或奇异症介导现有CNE的重复到远处的基因组位置92。先前已经描述了从转座元素衍生的CNE的个体实例14,94,95。但是，这些病例共同仅包含人类基因组中CNE的一小部分。因此，尚不清楚CNE从转座元件中的演变是否代表了一种通用机制或极少数例外。
当我们检查了Eutherian特异性CNE的集合时，我们发现了与转座元素的惊人重叠。在未模拟的同时间隔中，目前在人类中至少有16％的Eutherian特异性CNES重叠了可转移的元素。如果我们仅专注于最保守的元素（phylo-hmm log2-odds得分）≥60，则分数相似（14％），请参见上文）。重叠的转座元素起源于在eutherians中发现的大多数主要的转座子家族（表4），并且在整个基因组的分布方面并未明显与其他CNE区分开。这意味着转座元素介导的进化是最近CNE的出现的重要创造力。在这些CNE中可以确定来自转座元素本身的序列本身的事实也意味着，频繁出现了至少一部分可转座元素的一部分，而不是简单地偶然转导的事实。
相比之下，在负鼠中存在（因此更古老）中的欧特人CNE很少与可识别的可旋转元素重叠（0.7％）。我们推测，其中许多CNE也源于可转移元素，但由于存在很大的差异，因此很难识别它们。实际上，最近发现了三个大的古代寄生虫家族，这些家族清楚地分布在基因组围绕基因组，作为可转移元素的一部分96,97,98。在每种情况下，只有少数家庭成员仍然保留类似盆地的特征的证据。我们以前还描述了100个较小的CNE家族，这些家族比尤特里亚人的辐射较早时，但没有与已知的转座元素相关的成员98。对于其中两个家庭，我们可以在大多数成员的负鼠基因组中找到直系同源物（补充注释10和补充图10）。此外，仔细检查揭示了以前未识别的转座子样特征，其中一些古老的CNE系列中的一些特征33。
令人惊讶的是，可识别为可转座元素衍生的Eutherian特异性CNE的比例（16％）与人，小鼠和狗基因组之间的总比对序列的比例非常相似，可识别为可识别为祖先的转座元素（812 MB中的17％的17％；在812 MB中的17％；其中的大多数是不活性的）10。人们普遍怀疑，由于难以识别可转座元素，后者的比例是一个重大低估的低估，而可转座元素插入了超过100-200 MYR AGO7,33。如果可转座相关序列标志对于随后的CNE并不是必不可少的，或者在转座元素插入后不立即进行新函数的演变，则预期被赋予的序列将差异到与非活动插入相似的速率相似的速率。因为这似乎是在上面描述的大多数古代CNE的家族中都发生的，所以从可替代元素中得出的所有Eutherian（不仅是特定于Eutherian的特定于Eutherian的）CNE的比例大大高于观察到的16％比例。
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